Después de sus apariciones en diciembre de 1531, el siguiente suceso milagroso que causó conmoción se dio 23 años después de haberse presentado en el Tepeyac. En 1554, una fuerte epidemia azotó la ciudad de México causando la muerte de más de 1000 personas.

La población, muy asustada por lo que acontecía, suplicó a la Virgen a través de una procesión que cesara por completo con la terrible epidemia. Al día siguiente, milagrosamente empezaron a disminuir los casos hasta que la peste desapareció.